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世界胃肠病学组织全球指南

乙型病毒性肝炎

赵冬冬  阳乔  方家追  译     吕芳芳  审校
浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科(310016)

2015年2月

 

评审组

主席
J. Feld (加拿大) 和 H.L.A. Janssen (加拿大/荷兰)

Z. Abbas (巴基斯坦)
A. Elewaut (比利时)
P. Ferenci (奥地利)
V. Isakov (俄罗斯)
A.G. Khan (巴基斯坦)
S.G. Lim (新加坡)
S. Locarnini (澳大利亚)
S.K. Ono (巴西)
J. Sollano (菲律宾)
C.W. Spearman (南非)
C.T. Yeh (台湾)
M.F. Yuen (香港)
A.W. LeMair (荷兰)


内容

(点击展开区段)

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1.  引言

乙型肝炎病毒(HBV)能引起急性和慢性肝脏疾病,在全球很多地区均有流行。病毒通过接触感染者的血液或其他体液而传播。

  • 婴幼儿通过垂直传播(母婴之间)或水平传播(如玩耍、日常接触等)的感染通常转为慢性。
  • 相反,青少年或成人之间的传播,通常是通过性接触、污染的针头利器、少数情况下因使用血制品而造成感染,这种感染常常会自愈,除非被感染者处于免疫功能低下的状态(如HIV感染)。
  • 避免高危行为的教育在乙肝的预防中发挥了重要的作用。
  • HBV是医务人员重要的职业危害因素
  • 自1982年,出现了安全有效的乙肝疫苗,对新感染的预防率达95%。

任何慢性HBV感染患者均可能成为下一个患者的传染源,所以,非常有必要就疾病自身风险及传播风险对慢性HBV感染的患者进行长期的宣教。

  • 乙肝疫苗非常有效,最好在幼年进行普种,在高流行国家推荐出生时接种。
  • 至少应该对所有感染高危人群进行接种。
  • 孕妇在产前必须进行乙肝筛查,这样可以避免下一代被慢性感染。

虽然多数慢性HBV感染者不会出现肝脏并发症,但是所有感染者进展为肝纤维化、肝硬化、甚至肝脏失代偿或肝细胞癌的风险大大增加。所幸的是,有效的治疗可以降低乙肝相关并发症的风险。

1.1 WGO 分级流程

基于资源依赖性观念,WGO指南对乙型肝炎的诊断和管理提供了一组分级流程。这些WGO分级流程旨在对EASL、AASLD、APASL和NICE等“金标准”指南进行“全球性”补充,而非代替之[1-4]。

1.2   乙型肝炎流行病学和传播

许多病毒可引起人类疾病,但HBV感染更具有全球化的意义[5]。

  • 全球超过20亿人口血清学检测提示既往或现症HBV感染。
  • 2亿5千万人为慢性感染并有发展为HBV相关肝脏疾病的风险[6]。
  • 15%-40%的慢性感染患者在可能进展为肝硬化,甚至肝衰竭和/或肝细胞肝癌。
  • 每年有超过4百万例急性乙型肝炎发生。
  • 每年因慢性HBV感染及其并发症(肝硬化或原发性肝癌)死亡人口约1百万[7]。
  • HBV相关疾病死亡患者约786,000人/年[2010][8]。

全球不同地区乙肝患病率的差异很大(图1)。文献中通常分为高、中、低和极低流行地区。

  • 在高流行地区[5],大约70%-90%人群在40岁前感染过HBV,8%-20%人群有持续病毒携带的慢性感染[9]。
  • 慢性感染率各地区差异很大,东南亚、中国、亚马逊地区以及撒哈拉以南的非洲国家超过10%,而西欧和北美地区则不到1%。
  • 总体而言,全球大约45%的人口生活在高流行地区。由于全球化的发展,很多乙肝患者迁移至HBV感染率本来很低的地区,而这种情况可能未能引起足够的重视。

图.1  全球乙型肝炎病毒基因型的地理分布(摘自文献10,11)。伴随着移民,HBV基因型分布可能会迅速改变,这在西方国家尤其明显。



 

注:最近发表的文献12,13阐明了俄罗斯基因型分布:85%为基因D型,10.7%为基因A型,3.2%为基因C型,其余基因型占1.1%。在委内瑞拉,HBV基因F型是一般人群中最常见的(如哥伦比亚,秘鲁)[14];城市人群基因F型流行率约为80%,美洲印弟安那人几乎100%[16]。

慢性HBV感染率差异如此之大主要与初次感染时的年龄相关。

  • 急性感染转变为慢性感染的机率在围产期感染(垂直传播)是70%-90%,幼儿期感染(小于5岁,水平传播)是20%-50%。
  • 免疫功能正常的成人感染HBV后慢性化的机率为1%-3%,而免疫抑制状态的人群慢性化机率较高。
  • 已确认有8种基因型[17](A-H,可能多至10种)。不同基因型的地理分布情况和疾病临床结局不一样(表1)。目前,不同地区HBV基因型流行情况与移民模式密切相关。

表1       乙型肝炎病毒基因型及亚型的地理分布[10]



 

越来越多的慢性乙肝感染患者发生HBV变异,导致不表达或表达极低量的乙肝e抗原(HBeAg)。这种HBeAg阴性慢乙肝患者需要长期治疗以降低肝病进展以及停药后复发的可能。前核心区(precore)突变与核心启动子区(basal core promoter, BCP)突变是不一样的。前者导致前核心区发生终止突变,使HBeAg停止表达。后者主要影响该区的启动子结构,使HBeAg产生减少而并非停止表达。前核心区突变在地中海国家最多见且多见于基因D型,而核心启动子区突变在远东和东南亚的基因C型多见。

2.  HBV感染的临床过程

HBV感染的结局很大程度上取决于宿主与病毒之间相互作用,主要由获得性免疫应答介导。病毒特异性T淋巴细胞反应是HBV感染发病机制中的关键因素之一。病毒变异会影响病程和结局。在疾病进展过程中,宿主因素所起的作用仍未清楚。仅在极少的情况下(发生严重的免疫抑制)HBV也可直接引起细胞损伤。

2.1  自然史

HBV感染后的临床过程是多种多样的,包括急性(自限性)感染,暴发性肝衰竭,非活动性病原携带状态以及慢性肝炎,最终可进展为肝硬化和肝细胞癌[24,25]。

2.2  慢性HBV感染

急性HBV感染的慢性化风险与初始感染时的年龄相关。幼年感染者15%-25%死于HBV相关的肝硬化或肝癌,而且男性的风险要明显高于女性[26]。

表2    原发感染的年龄和慢性化的相关性



 

图2.  急性HBV感染血清学标志物出现的时相(摘自文献[27])。图A,急性感染后恢复;图B,进展为慢性感染。



 

2.3   慢性HBV感染的病程阶段

慢性HBV感染是一种可随时间波动的疾病,这个过程大多数与病毒和宿主免疫系统之间相互作用有关。慢性HBV感染大致可分为以下5个阶段,各阶段不一定按顺序出现。

  • 免疫耐受期

—主要特征
—这一阶段的感染者疾病进展很轻微的[28]。
—这一阶段的患者传染性强

  • 免疫活动期(HBeAg阳性的CHB)
    —患者进入此阶段的时程长短不一,这与HBV感染时的年龄有关。

—免疫系统变得活跃,受感染的肝细胞受免疫攻击。
—临床表现波动性大,但HBeAg阳性的CHB患者此阶段会出现HBV-DNA载量进行性下降,ALT升高以及肝细胞炎症坏死。

—持续的免疫活动期伴随着ALT反复波动,最终发生进展性肝纤维化,导致肝硬化

  • 免疫控制期(包括非活动性病毒携带状态)          

—从免疫活动期转变为免疫控制期的标志为HBeAg向HBeAb阳性的血清学转换。
—临床特征为HBV DNA低于2000 IU/mL或检测不到,ALT在正常范围内,肝活检无明显的炎症坏死(包括非活动性病毒携带状态)。

  • 再活动期(HBeAg阴性CHB)

—虽然HBeAg血清学转换,由于HBeAg-缺陷的HBV突变体的筛选可能出现HBV复制再激活。
—临床特征为抗HBe抗体阳性,HBV DNA和ALT水平波动,进展为严重肝纤维化风险非常高。

—若使用药物干预使间歇性升高的ALT降到正常,会使HBeAg阴性的CHB与非活动携带状态难以区分,因此对于低病毒载量而ALT正常的乙肝患者需长期随访以确定是否为非活动性携带者。
—越来越多证据表明,尤其基因D型者,若HBV DNA滴度< 2000 IU/mL且HBsAg< 1000 IU/mL可判断为非活动性携带者[29]。

  • HBsAg阴性阶段

—在HBsAg消失后,低水平HBV复制仍可能存在,肝组织中可检测到HBV DNA,外周血中则较为少见[30
—“隐匿性”HBV感染者体内有持续而有效的HBV免疫控制效应[31

—显著免疫抑制可能会导致HBV再激活,HBsAg再次出现,此时称为“血清学转换的逆转”

图3. 慢性乙型肝炎病毒感染的标志物与自然史[引自文献27]。



 

2.4  慢性HBV感染的进展

慢性HBV感染后临床表现多种多样,从无症状亚临床感染、持续肝炎活动伴随进展型肝纤维化、肝硬化到肝衰竭和/或肝细胞癌等。整个疾病结局的决定因素仍未完全清楚,但病毒、宿主和环境三者之间相互作用是慢性HBV进展的关键因素(表3)。病毒因素对病程的影响因疾病阶段而异。例如,血清HBV DNA滴度在免疫耐受期最高,但此时期不存在肝脏炎症或进展型纤维化。相反,HBeAg阴性的慢乙肝患者,HBV DNA滴度越高,疾病进展以及发生肝细胞癌的风险越高。进展为肝硬化和肝细胞癌的比率及相关的死亡率见图4。

表3  慢性乙型病毒感染疾病转归的影响因素



 

BCP,核心启动子区;HBeAg,乙型肝炎e抗原;HBV,乙型肝炎病素;HCC,肝细胞癌;HCV,丙型肝炎病毒;HDV,丁型肝炎病毒;HIV,人免疫缺陷病毒。

图4. 乙肝相关肝硬化的进展风险。引自文献32,Peng et al. (2012),其中详细讨论和HBV相关肝硬化和肝细胞癌的自然史。



 

3.   乙型肝炎的诊断和监测

3.1  分级流程——急性乙型肝炎

  • 急性乙型肝炎的诊断依赖于血清中检测到乙肝表面抗原(HBsAg)和抗核心抗体(HBcIgM)。
  • 在感染的早期,HBV病毒复制的标志——HBeAg和HBV DNA同时存在。
  • 疾病的恢复伴随着HBV DNA的消失,同时HBeAg发生血清学转化,随后HBsAg向抗-HBs发生血清学转化,以及抗-HBc(IgG)的出现。
  • 诊断急性乙型肝炎时其病程必须小于3个月,而慢性HBV感染的特征是血清HBsAg持续存在超过6个月。

在极少数情况下,患者处于 HBsAg已经转阴而抗-HBs尚未出现的窗口期,这种情况多见于暴发型乙型肝炎,病毒的清除更为迅速,因此抗-HBc IgM是急性病毒感染的唯一标志。

分级流程1   急性乙型肝炎的实验室检查



 

HBsAg阳性的急性肝炎的鉴别诊断包括CHB急性加重,这在任何时间,任何慢性乙肝病毒感染的患者身上都可能发生(在这种情况下,抗-HBc IgM可能重新出现)。急性肝炎可能发生在停用免疫抑制治疗之后,或者慢性HBV感染者重叠感染了HCV和/或HDV,或HAV的患者。既往“沉默”的CHB感染的患者因药物或其他毒物引起的重叠型急性肝炎也可表现为急性肝炎。易感因素通常不能被识别。.

3.2  HBV感染的恢复

既往HBV感染的特点是存在抗-HBs和抗HBc IgG。抗-HBs有时在多年以后会检测不到。(如在非洲撒哈拉以南地区,儿童时期感染的HBV,其抗-HBs通常不能被检测到)。值得注意的是,尽管这些个体被认为已恢复,但是极少量的HBV DNA 可能在他们的肝脏中保持数年甚至终生存在。免疫系统能阻止病毒的复制,但也意味着一旦伴有严重的免疫抑制状态(如HIV感染,骨髓移植,使用利妥昔单抗等), HBsAg可以重新出现(血清学转换的逆转),甚至在血清HBV DNA没有出现的情况下在肝脏中检测到病毒的复制。接种乙肝疫苗后,对HBV的免疫力表现为仅仅存在抗-HBs。

3.3  慢性HBV感染

  • 慢性HBV感染定义为 HBsAg 持续存在超过6个月。
  • 需先确认患者是HBeAg阳性或HBeAg阴性(表4)。
  • 同时也应该检测其他有关HBV复制的指标,如HBeAg,血清HBV-DNA。
  • 这将部分决定患者是否需要进行抗HBV治疗。
  • HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者,即使血清ALT正常(女性< 20 IU/L 和男性< 30 IU/L)和/或未检测到HBV-DNA, 均需要终生随访,因为虽然无症状,病情会进展。
  • 在慢性HBsAg感染的患者中,血清ALT增高者需要更密切地随访,最好同时进行连续的HBV DNA检测。
  • 明确HBV DNA检测下限很重要,如果DNA载量持续 ≥ 2000IU/mL就需要考虑抗病毒治疗。
  • 开始抗病毒治疗时需要考虑诸多因素(比如,并非仅仅是HBV DNA 和/或 ALT)。如果肝脏疾病在进展(通过肝活检或瞬时弹性成像等非侵入性指标判定炎症和纤维化),就需要考虑抗病毒治疗。
  • 同时也需要进行丙型肝炎和丁型肝炎的检查,以排除其他类型肝炎病毒的重叠感染,尤其是对于ALT升高但HBV DNA水平较低或检测不到的患者。
  • 其他需要考虑的因素包括药物诱导的肝损伤(保健品),非酒精性脂肪肝(NASH),铁超负荷。

表4 慢性乙型肝炎感染的不同阶段的鉴别



 

CHB,慢性乙型肝炎; HBeAg,乙型e抗原; HBsAg,乙型表面抗原; HBV,乙型肝炎病毒;HIV,人免疫缺陷病毒; LLD,低于检测限。

*正常范围:女性<20IU/L,男性<30IU/L,

**可能是可变的,依赖于HBV感染和HIV/HBV合并感染的模式和年龄,以及CD4细胞数。

不同水平的HBV DNA被用来指导HBeAg阳性和HBeAg阴性慢乙肝的起始治疗,同时需要根据不同地区基因型的流行情况。通常(因为对所有病人进行基因分型是不可行的),EASL的标准适用于高加索人种:2×103IU/mL (年龄>30岁),而 APASL/AASLD的标准适用于亚洲人:2×104IU/mL (年龄>40岁)。

3.4  慢性HBV感染患者的初始评估

对于新近检测到慢性HBV感染的患者需认识到,即使无症状,也需要通过一系列的临床和实验室检查长期监测慢性肝炎、肝硬化和肝细胞肝癌的发展。确定慢性乙肝(CHB)的分期并决定复查的频率很重要。

  • 慢性HBV感染不一定伴随着需要抗病毒治疗的进展性肝脏疾病;

对所有HBsAg阳性的携带者都需要精确评估,从而明确[33]:   
—感染的阶段
—肝脏炎症的分期

—肝脏纤维化分级

—引起肝脏疾病的并存因素
—是否需要治疗

—存在其他能增加肝硬化或肝细胞性肝癌的因素:合并感染HDV,HCV,HIV;合并症包括酗酒,自身免疫性疾病,或者代谢性肝脏疾病等

最初的检查应该包括:

  • 病史和体格检查,包括皮肤和腹部检查。
  • HBV感染的指标,包括 HBeAg/anti-HBe和HBV DNA以区分慢性乙肝感染的分期;如果考虑使用干扰素抗病毒治疗则需要检测HBV基因型。
  • 其他病毒感染的指标,包括HCV和HDV,尤其当ALT升高而HBV DNA水平较低或无法检测到的时候。
  • 在开始口服抗病毒治疗之前,所有患者需行HIV的筛查。
  • 全套肝功能检测(ALT/AST以确定活动性炎症,以及胆红素、凝血酶原时间和白蛋白以明确肝脏合成功能)。
  • 全血细胞计数,特别是血小板计数是门脉高压的替代指标。
  • 腹部B超,初筛肝细胞肝癌——在HBV高度流行,或对于分化较差的肝细胞性肝癌,或没有高质量超声的地区,可以使用甲胎蛋白作为评估的指标。
  • 通过血清学检查,FibroScan(瞬时弹性成像)或肝穿活检评估肝脏的纤维化程度。

表5  慢性乙型肝炎进展相关的宿主和病毒因素



 

ALT,丙氨酸氨基转移酶;HBeAg,乙肝e抗原;HBV,乙型肝炎病毒;HCC,肝细胞性肝癌;HDV,丁型肝炎病毒;HIV,人免疫缺陷病毒;NAFLD,非酒精性脂肪性肝病。

3.5  隐性HBV感染

隐性HBV感染指患者的肝组织中(在某些情况下可以是血清中)持续存在HBV DNA,但血中未检测到乙肝表面抗原(HBsAg),通常伴有抗HBc阳性。

  隐性HBV感染可见于世界各地,但其患病率与该地区的显性HBV感染率相关。隐性HBV可以通过输血和器官移植传播。

  • 血液制品需要筛查HBsAg和抗HBc,最好也筛查 HBV DNA。
  • 抗HBc 和/或抗HBs 阳性供者的器官最好只用于抗-HBs或HBsAg阳性的受者。
  • 尽管隐性HBV感染的确切意义不明,但可能是抗HCV抗体阳性患者和HIV感染的患者并发肝细胞肝癌的一个附加危险因素。它也可能与其他非HBV导致的慢性肝脏疾病进展相关

3.6  HBV 再激活

宿主的免疫系统控制着HBV的复制。任何原因引起的免疫抑制可以导致免疫控制的丧失,引起HBV的再激活,从而导致一系列的后果,从亚临床的HBV DNA增加到黄疸甚至引起暴发型和/或致死性的肝衰竭。HBV再激活最常见于肿瘤化疗,也可发生于其他免疫抑制或免疫调节治疗(比如,靶向免疫治疗)。除吸入性激素外,使用系统性类固醇激素会增加HBV再激活的风险,特别是长期或大剂量使用的时候[35]。

对于准备接受抗肿瘤或免疫抑制药物治疗的HBsAg阳性的患者,推荐使用核苷/核苷酸类似物进行预防治疗。预防治疗必须贯穿整个免疫抑制的过程,并且在免疫抑制治疗停止后继续维持6-12个月,并在抗病毒治疗结束后对患者进行长期的随访和监测以确保没有肝炎的活动。

HBV的再激活也可发生于 HBsAg阴性但抗-HBc阳性的患者(伴或不伴隐性HBV DNA),但这种情况需要更大程度的免疫抑制。HBsAg的再出现被称为血清转换的逆转。利妥昔单抗或其他抗-CD20为基础的化疗能增加这种再激活的风险,可能是由于B细胞的长期消耗所致。HBV DNA甚至在HBsAg出现之前就开始升高。核苷/核苷酸类似物的预防性治疗可以降低HBV再激活的风险,但并非所有的患者都需要治疗[36]。未行预防治疗的患者必须监测 HBsAg,ALT,最好同时监测 HBV DNA,如果检测到HBsAg转阳或者HBV DNA升高,则应及时进行抗病毒治疗。

总结:

  • 在开始化疗、免疫抑制或免疫调节治疗之前,需要筛查 HBsAg和抗HBc。
  • HBsAg阳性的患者必须接受预防性抗病毒治疗,疗程贯穿整个化疗的过程,并且在化疗停止后继续维持6-12个月。
  • 目前,对隐性HBV重新激活的预防性治疗的获益尚不清楚。
  • 有HBV感染证据的患者,即抗HBc阳性,伴或不伴抗-HBs阳性者, 推荐在化疗和免疫抑制治疗中及治疗后进行定期的HBV相关指标检测。
  • 对于接受化疗或免疫抑制治疗的患者必须遵循美国肝脏病协会(AASLD)和亚太肝脏病协会(APASL)的指南(图 5)。

图5亚太肝脏病学会对所有化疗患者预防性抗病毒治疗的推荐流程。NA,核苷类似物。资料来源:亚太肝脏病学会(APASL)。



 

3.7  肝细胞肝癌(HCC)的筛查

筛查的目的是发现直径小于3cm,特别是小于2cm的肿瘤,以提供根治的可能。推荐对所有肝硬化患者进行HCC筛查,因为他们是发生HCC的最高危人群。但是,在非洲和东南亚,HBV多在早年感染,HCC可发生于无肝硬化的肝脏。

AASLD 推荐对下列慢性乙肝患者进行HCC 监测:

  • 亚洲男性年龄超过40岁,亚洲女性超过50岁
  • 所有肝硬化患者,无论年龄大小
  • 有HCC家族史的患者,无论年龄大小
  • 非洲人年龄超过 20岁
  • 任何HBV/HIV同时感染的患者
  • Singal等指出,在真实的临床背景下,超声联合甲胎蛋白是早期检出HCC最有效的策略,其敏感性达90%,特异性稍低为83%,单独的AFP检测可能优于单独的超声检查,因为超声的可信度往往依赖于操作者的水平和经验。
  • 对于此处未包括在内的乙肝携带者,发生HCC的风险取决于肝脏疾病的严重程度和目前及既往肝脏炎症活动程度。那些高滴度HBV DNA和持续肝脏炎症活动(ALT升高)的患者属HCC高危人群,这些人群必须进行HCC的监测。基因型C及BCP和pre-S1突变也能增加HCC的风险[37]。

4.  慢性乙型肝炎病毒感染的治疗

在开始任何HBV治疗之前,最好是在患者第一次就诊时,即向患者提供有关慢性乙肝及其治疗的相关信息。重要的信息包括:

  • HBV感染的动态临床过程
  • 大多数感染,即使是在疾病严重时也可能是完全无症状的
  • 需要终生进行定期的监测
  • 接触传播的可能——家人和接触者需要接受HBV的筛查,对HBV无免疫的接触者需接种乙肝疫苗,对HBsAg阳性的接触者需进行医疗评估
  • 开始治疗的时机
  • 对长期治疗绝对依从的必要性
  • 无论在治疗中还是治疗结束后对复查方案绝对依从的必要性
  • 必须强调戒酒的重要性,对处于进展性的肝脏疾病的患者,必须谨慎使用肝脏毒性的药物(如NSAIDS)
  • 对甲型肝炎无免疫力的人群,必须间隔6-18个月接种两次甲型肝炎疫苗

以上这些信息应向患者解释并与其探讨。对于育龄期女性,应仅使用对妊娠安全的药物,因为一旦开始使用核苷类或核苷酸类似物,就不能在HBeAg仍然阳性时停药。应向患者解释清楚即使没有肝硬化,中断治疗也可能诱发急性肝衰竭。

慢性乙型肝炎的分期依据血清学和病毒学的指标,每一种类型都有特定的自然病程、预后及治疗指征[1,2,38]。

1 免疫耐受的携带者:

  • 无治疗指征
  • 恰当的长期随访是极其重要的
  • 每3-6月评估ALT

2 非活动期携带者:

  • 无治疗指征
  • 恰当的长期随访是极其重要的
  • 第一年每3个月评估ALT和HBV DNA水平,之后每6个月评估一次
  • 如果HBV DNA<2000IU/mL同时 HBsAg<1000IU/mL,疾病再活动的机率较小,可以适当降低检测的频率

3 活动性慢性乙型肝炎

  • HBeAg阳性慢性乙型肝炎
  • HBeAg阴性慢性乙型肝炎

慢乙肝的预后和管理,很大程度上依赖于疾病的分期和肝脏纤维化的程度,以及肝硬化的进展风险。对HBsAg携带者的随访包括:

  • 持续的诊断性检查
  • 评估肝脏疾病的严重程度        
    —实验室检查:炎症(ALT),肝脏功能(胆红素,白蛋白,凝血因子)及病毒载量(HBV DNA)
    —肝脏超声检查
    —非侵入性方法评估纤维化程度(血清学指标,瞬时弹性成像)
    —肝脏活检,决定坏死性炎症的分级和纤维化分期
    —肝脏活检,帮助排除其他可能同时存在的引起肝脏疾病的原因,在ALT和HBV DNA水平不一致的时候明确诊断

目前对慢乙肝治疗的标准如图6和图7所示。同时也包括了分级流程以反映不同资源条件下的选择。

图6 慢性 HBeAg阳性患者的管理。如有指征,应该进行肝细胞肝癌监测(取决于年龄,性别,肝脏疾病严重程度,和家族史)。(摘自Lok, McMahon 2007) [39]。



 

*对于亚裔的患者,经常会检测到很高的HBV DNA水平——大部分见于围产期传播的患者。该类病人是否需要核苷类药物的抗病毒治疗仍不明确。HBV DNA的水平和HCC的风险相关,但是病毒的抑制是否降低这种风险仍不明确。

**对于有肝硬化且能检测到HBV DNA的患者,无论其ALT和DNA水平如何,都需要抗病毒治疗。

图7慢性 HBeAg阴性患者的管理



 

注:如有指征,应该进行肝细胞肝癌监测(取决于年龄,性别,肝脏疾病严重程度,和家族史)。

谷丙转氨酶(ALT)的正常上限在女性中是20 IU/L ,在男性是30 IU/L

对ALT在正常上限的1-2倍的患者每3月监测HBV DNA是很昂贵的,在经济条件有限时是不可行的。其他解决方法请参考下列流程。

4.1   CHB管理的分级流程——资源依赖性的方法

所谓标准的方案,只有当所有诊断手段和治疗方案可及的时候才存在可行性。而这样的资源在全球范围内并非广泛存在。依据不同地区的诊断和治疗分级,世界胃肠病组织的指南提供了一种资源依赖性的方案。

  • 推荐任何资源水平地区在进行任何治疗前均评估基线HBV-DNA水平,HDV和HIV。
  • 如有条件,所有患者均应通过超声检查进行初始HCC评估。在资源匮乏地区,虽然存在高HBV流行率,低分化HCC,高质量超声不普及,但AFP检测仍占有一席之地。

分级流程2 免疫耐受期检测(不治疗)



 

分级流程 3 免疫活动期监测 (治疗停止后)



 

分级流程 4 HBeAg阴性的免疫控制期监测(治疗停止后)



 

分级流程 5 HBeAg阴性再活动期监测(治疗停止后)



 

分级流程 6 免疫活动期监测,HBeAg阳性 (基于干扰素的治疗)



 

* 第12周HBsAg滴度—“12周干扰素停止原则”

分级流程 7 HBeAg阳性的免疫活动期监测(使用核苷/核苷酸类似物治疗)



 

* 在任何级别:如果患者使用替诺福韦,需依据肾功能来决定肌酐的监测频率
** 只有使用替诺福韦的患者才需要监测磷

分级流程 8 HBeAg阴性的再活动期监测 (使用核苷/核苷酸类似物治疗)



 

* 如果患者使用替诺福韦,需依据肾功能来决定肌酐的监测频率
** 只有使用替诺福韦的患者才需要监测磷

4.2   CHB的治疗

已批准的药物

表格6 已批准治疗CHB的药物



 

* 报道的WHO成员国家的国家基本药物清单或由政府补助药物中治疗乙肝的药物比例[41].

表格7 展示了关于HBeAg阳性和阴性慢性乙型病毒性肝炎完成PEG-IFN12月(48周)治疗及12月(48周或52周)NA治疗后6个月的主要研究的治疗结果

表格7 关于HBeAg阴性和阳性慢性乙型病毒性肝炎治疗的研究结果



 

ALT,alanine aminotransferase谷丙转氨酶;HBV,hepatitis B virus乙型肝炎病毒; HBsAg, hepatitis B surface antigen乙型肝炎病毒表面抗原;PEG-IFN,peg-interferon聚乙二醇干扰素。源自2012 EASL指南[2];相关引文可进一步查询。

* PEG-IFN的给药方式:经皮注射每周一次;核苷/核苷酸类似物:每天口服片剂。

** 不同的临床试验关于ALT正常化有不同的定义(例如, 恩替卡韦临床指南中,ALT下降到正常上限1.25倍;而在替比夫定临床试验中,ALT下降到正常上限1.3倍)。

关于CHB治疗的金标准,详见2012年EASL指南[2] (www.easl.eu)。

耐药

如果存在无应答或病毒学突破,定义为HBV DNA水平与治疗过程中最低值相比增加1 log10 IU/mL以上且不存在患者依从性问题,则需换用或加用另一种耐药发生率更低的药物,如替诺福韦或者恩替卡韦。

下述策略可用于防止耐药的出现

  • 一线治疗,选择一种高效的和/或低耐药风险(高基因屏障)的抗病毒药物,如恩替卡韦,替诺福韦。
  • 向患者强调绝对的治疗依从性的重要性。
  • 当使用高耐药风险的药物时,需经常监测HBV DNA水平(每3-6个月)。并且当有病毒学突破或病毒抑制不理想时进行耐药检测(基因分型),从而在临床后果发生前明确耐药基因型。
  • 目前无干扰素耐药的报道,但部分患者可存在无应答,在这些病例中应停药。有条件的,可进行HBsAg滴度测定来指导干扰素的治疗(见下)。

HBeAg阳性肝炎

推荐:HBeAg阳性患者,持续ALT ≥ 2 ×正常上限,且HBV DNA ≥ 2000 IU/mL,应考虑治疗。

  • 在治疗前,必须检测是否有HIV共感染,因为所有已获批的核苷/核苷酸类似物都有抗HIV的作用,如果单药治疗会快速引起HIV耐药。
  • 在丁型肝炎高流行的国家(罗马尼亚,摩尔达维亚,前苏联中亚共和国,俄罗斯)必须进行HDV的检测。
  • 如已进行了肝脏活检,对于中度至重度炎症或者显著的纤维化(≥ F2)患者开始治疗。
  • 如患者存在肝硬化,并且HBV DNA阳性,即使是低水平的阳性,也需开始治疗无论ALT正常与否。
  • 任何已获批的治疗方案都可以作为选择,当然需通过评估有效性,安全性和耐药基因屏障来决定使用何种药物。为了避免耐药,在核苷/核苷酸类似物治疗中优先选择恩替卡韦和替诺福韦。为了避免突然停药这样危险的事件发生,在治疗前需确保患者有稳定的支持来长期购买药物。
  • 患者在治疗期间需接受每3-6个月一次规律的监测,包括有效性,安全性和耐药的早期证据(对于核苷/核苷酸类似物);如使用基于干扰素的治疗,则需缩短间隔时间。
  • 理想状态下,患者需监测的指标包括ALT,HBeAg, 抗HBe和HBV DNA。但是在有些国家由于检测本身不可获得或者价格过高而无法满足要求,然而ALT的检测需保证。
  • 病毒学突破:在持续的治疗中,病毒学应答后出现HBV DNA升高> 1 log的最低值(对于核苷/核苷酸类似物而言)。当然,在评估是否有耐药之前,需充分了解患者的依从性。在依从性良好的患者中,HBV DNA滴度的持续升高说明了耐药的出现。
  • 在出现耐药的患者中,应考虑使用无交叉耐药谱的核苷/核苷酸类似物进行挽救治疗。(拉米夫定,替比夫定和恩替卡韦有交叉耐药谱,因此,更倾向于更换为替诺福韦,而在替诺福韦不可得时,则采取加用阿德福韦的方式)。
  • 在HBeAg阳性肝炎患者中,口服药物需持续至HBeAg发生血清转化后至少12个月,并且因为停药后再活动风险高,推荐继续使用药物直至发生HBsAg的清除。因为存在治疗停止后突然加重的风险,推荐在停止口服药物后紧密监测。
  • 聚乙二醇干扰素为基础的治疗方案,优势在于治疗疗程固定。HBeAg的血清转化可以发生在干扰素治疗停止后的6个月。与核苷/核苷酸类似物相比,干扰素治疗后的HBeAg清除及血清转换似乎更加持久。干扰素对基因A型病毒感染的患者最有效,而对于基因D和C型效果最差。
  • 如果HBsAg滴度有条件检测,可用于指导干扰素为基础的治疗。如果在治疗的第24周,患者HBsAg > 20,000 IU/mL,建议无论何种HBV基因型均停用干扰素[42]。或者,在第12周仍然没有HBsAg滴度的下降,也建议终止治疗。这种“终止规则”提高了聚乙二醇干扰素治疗的成本效益[43]。

HBeAg阴性肝炎

HBeAg阴性CHB代表了慢性HBV感染病程中的一个后期状态。

  • 如果患者HBV DNA ≥ 20,000 IU/mL 且血清ALT > 2 × ULN,建议考虑治疗;
  • 肝穿刺或者其他纤维化评估方案应考虑在以下患者中执行:
  • — HBV DNA ≥ 20,000 IU/mL 且血清ALT < 2 × ULN  
    — HBV DNA ≥ 2000 IU/mL 和/或血清ALT > ULN      
    — 如果肝穿刺显示中度至重度坏死性炎症或者显著的纤维化(≥ F2)患者则推荐实施治疗。
  • 任何存在肝硬化且HBV DNA阳性的患者都应接受治疗。

推荐治疗

  • 在治疗前,必须检测HIV,因为所有已上市的核苷/核苷酸类似物都有抗HIV的作用,如果单用会快速引起HIV耐药。
  • 治疗方案包括普通干扰素,聚乙二醇干扰素α或者核苷/核苷酸类似物。干扰素的治疗应避免用于肝功能衰竭的患者。
  • 如患者有干扰素使用的禁忌证,如失代偿性肝硬化或者自身免疫性疾病,则推荐使用口服核苷/核苷酸类似物。
  • 干扰素或者聚乙二醇干扰素疗程为1年。如果在治疗的第12周,HBsAg仍未下降且HBV DNA水平下降小于2 log,考虑到应答的概率较低而应停用干扰素[42,44]。
  • 关于口服抗病毒治疗,更推荐低耐药率的药物如恩替卡韦或者替诺福韦,尤其是在肝硬化患者中。然而,某些地区由于经济条件限制,初始治疗可选择拉米夫定(或替比夫定),当检测到耐药或在治疗24周HBV DNA持续≥ 2000 IU/mL,需早期加用阿德福韦或更换为替诺福韦。
  • HBeAg阴性CHB抗病毒的最佳疗程并不清楚,但是推荐长疗程,可能需要终生或者HBsAg的清除。
  • 为了评估治疗的应答和早期发现耐药,推荐每3-6月进行生化和HBV DNA的检测。
  • 当发生耐药时,应加用无重叠耐药谱的药物(当拉米夫定耐药时加用阿德福韦)。
  • 如果ALT升高而HBV DNA水平低(< 2000 IU/mL),需排除其他引起炎症的原因(脂肪肝,药物,合并HDV或HCV感染)。HDV抑制HBV的复制,因此合并HDV感染的患者常常为HBeAg阴性,HBV DNA水平较低甚至检测不到而ALT水平持续增高,并常有进展期纤维化/肝硬化的证据。

4.3  合并感染

丁型肝炎病毒

丁型肝炎病毒是一种缺陷病毒,拥有一个环形RNA基因组和单个结构蛋白,也就是肝炎δ抗原。丁肝病毒需要HBV表面抗原作为其δ抗原的包膜。此种HBV的辅助功能是HDV装配和传播所必需的。

  • 全球人口中近5%为HBV感染者,而这些HBV慢性感染的患者中大概5%同时有HDV的感染。
  • 然而,在一些发展中国家的流行地区感染率更高(非洲之角,东欧,亚马逊盆地)。HDV可与HBV同时感染或在慢性HBV感染患者中重叠感染。
  • 合并感染的患者只有2%发展为慢性,但更容易发生暴发性急性感染,而重叠感染导致了超过80%的病例疾病进展或发生肝硬化。
  • 与单纯慢性HBV感染相比,患者发生肝硬化的年龄更小。

推荐

  • 实行全球HBV疫苗接种以预防社区中HDV感染,从而减少其患病率。
  • 对于HBsAg阳性患者,需评估并排除HDV感染,尤其当HBV病毒复制较少或没有(低HBV DNA)而存在肝炎表现时,或者患者来自于一个HDV流行区域,或患者是通过静脉毒品注射感染HBV。
  • 可以通过多聚酶链式反应(PCR)来检测血清中HDV RNA直接诊断,或者检测抗丁型肝炎抗原的IgG和IgM抗体(anti-HDV)来间接诊断HDV感染。
  • 慢性丁型肝炎应该使用干扰素(最好是聚乙二醇干扰素)治疗至少12个月,但治疗效果不甚理想。有HBV活跃复制的患者,尽管有合并HDV感染,可以从核苷/核苷酸类似物联合聚乙二醇干扰素治疗中获益。

HBV–HCV

乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒可同时感染,因两者有相似的危险因素和一些共同的传播途径。在两种病毒高流行的区域以及因静脉注射毒品途径感染的个体中合并感染最常见,因为与HBV不同,HCV不容易通过性行为或垂直传播。同样的原因,在高风险的人群中,可观察到HBV和HCV合并感染,甚至HBV,HCV和HIV的三重感染,以及潜在四重感染(加上HDV)。

  • 干扰素(包括聚乙二醇干扰素)是治疗HBV和HCV的成熟药物,也成为合并感染患者的治疗选择(无HIV感染)。
  • 当HCV为主要感染时(HCV RNA可测,而HBV DNA很低或不可测),针对HCV的治疗(进展很快)将作为优先。如果为了同时控制HBV,基于干扰素的治疗方案将优先考虑,但这样的方案至今没有足够的资料。针对HCV的新型无干扰素方案十分有效,应成为HBV/HCV合并感染患者的治疗选择。此人群的最佳方案仍在评估中。
  • 当HBV为主要感染时(HBV DNA水平高),丙型肝炎病毒常常已被清除(HCV RNA不可测)。在这样的病例中,关于HBV的治疗方案的选择不应受既往HCV感染的影响。
  • 在治疗中及治疗后,有必要规律随访ALT,HCV RNA和HBV DNA,因为抗病毒治疗抑制优势病毒后可能导致原先非优势病毒的再活动。

HBV–HIV

估计全球有三千六百万人受HIV感染。因HIV与HBV存在共同的传播途径,也就是静脉、垂直、性行为等方式,因此可存在合并HBV的慢性感染。

  • 与背景人群相比,HIV感染人群中CHB患病率可高至10倍及以上。
  • 在西欧及美国,HIV感染人群有5%-10%同时有慢性HBV感染[45]。
  • 与单纯CHB患者相比,合并感染HIV的患者更快速发展为肝硬化,终末期肝病和/或肝细胞肝癌[46]。

由于缺乏对照的临床试验,并且一些药物的双重作用使得CHB患者合并HIV的管理治疗复杂化。治疗方案取决于HBV和HIV两者的临床状态。

  • 很多已获批的具有抗HBV活性的核苷/核苷酸类似物同时能抑制HIV,因此应避免单药应用任何已上市的HBV口服药物进行治疗,因为这样会快速导致HIV耐药或者可能的HBV耐药。当有治疗指征时,优先选择基于替诺福韦,并联用其他高效抗HIV药物的方案。
  • 因此,在抗病毒治疗开始前,所有患者均应检测HIV的合并感染。

抗HBV治疗的主要目标是中止或延缓肝脏疾病的进展,从而预防肝硬化及肝细胞肝癌的发生。

  • HBV复制的持续抑制可获得组织学改善,转氨酶的显著下降或正常,并且能预防进展为肝硬化和终末期肝病。
  • 持续的病毒控制需要长期的维持治疗。
  • 特别是治疗中止可能与HBV再活动和ALT升高相关。
  • 长期治疗的弊端在于存在HBV耐药的风险。为了减少耐药,大多数合并感染的患者需联合治疗。

4.4  妊娠

以下的推荐也基于2012年的EASL指南[2]:

  • 所有孕妇都应筛查HBsAg。
  • 在HBV治疗开始前,应关于妊娠期对胎儿的风险及患者家庭的计划进行讨论。
  • 干扰素(包括聚乙二醇干扰素)在妊娠期间是禁止使用的。
  • 替诺福韦耐药率比替比夫定低,并且在妊娠、HBV阳性的妇女中有更多安全数据(两者均为妊娠分级B级:动物研究无风险,但人类中不明确)[47]。来自HIV阳性孕妇的数据提示拉米夫定,恩曲他滨和替诺福韦的使用都是安全的[48,49]。
  • 围产期HBV的传染主要发生在分娩时,其预防的重点在被动(乙型肝炎免疫球蛋白,HBIg)和主动(HBV疫苗接种)免疫,两者均应在出生后12小时内使用。
  • 在一项关于对新生儿注射HBIg来预防母婴传播(mother-to-child transmission,MTCT)的荟萃分析,HBIg和HBV血浆来源疫苗共同使用与单用血浆疫苗相比将传染率从20%下降到10%(RR 0.49; 95% CI, 0.32 to 0.74)。使用HBIg和重组HBV疫苗,使得传染率从30.8%下降到18.9%(RR 0.61; 95% CI, 0.41 to 0.92)[50]。
  • 尽管有合适的疫苗接种,如果母体HBV DNA滴度较高(血清HBV DNA> 106–7 IU/mL,并且几乎为HBeAg阳性),母婴传播的机率仍然较高。因此,除了被动和主动的疫苗接种,也应考虑在妊娠的后3月给予拉米夫定,替比夫定或者替诺福韦行抗病毒治疗。
  • 在一项随机对照临床试验(RCT)的荟萃分析中,妊娠后期给予拉米夫定与安慰剂相比将HBV的传染率从25.4%下降到12%。而与接受HBIg的患者对比,拉米夫定使传染率从20.4%下降到6.3% [51]。在一项妊娠期替比夫定治疗的荟萃分析中,得出的结果与拉米夫定的相似,但此分析只包含两项RCT和3项非RCT[52]。
  • 如果核苷/核苷酸类似物只是为了预防围生期的传染,可在产后3个月终止使用。
  • HBV感染的妇女需在产后紧密监测,因为存在突然发作的可能[53]。

5.  乙肝疫苗

全球新生儿疫苗接种计划是有效控制HBV感染的关节步骤。HBV疫苗接种已被证实有极高的成本效益。疫苗接种能预防HBV的感染,从而减少慢性肝炎,肝硬化和肝细胞肝癌的发生,并能通过限制易感人群来减少传播。

5.1  乙型肝炎疫苗的主动免疫

HBsAg是作为乙型肝炎病毒疫苗的抗原。它通过重组DNA技术改造酵母菌而生产获得。乙肝疫苗可作为单一药品或与其他疫苗联合存在。

5.2  乙型肝炎免疫球蛋白的被动免疫

乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)由高抗HBs浓度的个体血浆中提取得来。HBIg的标准剂量在成人中均为 0.06mL/kg或者婴儿中为200IU。应用标准剂量,可提供暂时性的针对HBV感染的保护(大约3-6个月)。HBIg通过肌肉注射给药,优选三角肌或臀肌。如果和乙肝疫苗一起给予,需选择不同的注射部位。

5.3  暴露前预防

为了消除HBV的传染,一个综合对策是进行暴露前疫苗接种计划。包括:

  • 全球所有婴儿在出生时接受疫苗接种,尤其当母亲乙肝表面抗原阳性时。
  • 当母亲HBsAg状态不详时,其子女进行暴露后免疫预防。
  • 对所有未接种的儿童和青少年进行补救疫苗接种。
  • 对未接种的成人,当暴露有HBV感染风险时,进行疫苗接种(然而,典型的“高风险”个人常常不寻求医疗保健或者告知医疗保健部门。因此需要全球婴儿疫苗接种)。
  • 对存在更大严重感染风险的个体进行疫苗接种,如慢性肝脏疾病的患者。

5.4  疫苗接种计划

根据流行率,传播途径和病毒学因素的综合分析提示疫苗接种的策略——接种风险人群,婴儿和青少年。

成人疫苗接种通过三角肌(而非臀肌)的肌肉注射,在新生儿中注射部位为大腿前外侧。

  • 研究表明在高、中流行率的国家,全面新生儿接种疫苗是符合成本效益的。
  • 欧洲,北美等发病率很低的地区执行常规的婴儿疫苗接种,或者针对母亲筛查乙肝表面抗原阳性的新生儿接种。
  • 在某些国家,推荐常规青少年10岁时进行疫苗接种,以及存在风险的成年人(很难确定或者接触那些存在风险的人群)进行补救接种,但这种措施对慢性化的机率影响并不大。

疫苗推荐:

  • 基础疫苗接种,包括3次或以上的乙肝疫苗肌肉注射,分别在0,1,6月。在40岁及以下的人群中,首次注射后可有30%-55%的阳性抗体反应,第二剂后升至75%,第三剂后大于90%。反应率随着接种人群年龄的增长而下降(如大于40岁的人群中反应率小于90%,而在60岁以上者为75%)。
  • 其他可推荐的疫苗接种计划(如0,1,4月或者0,2,4月或者0,1,2月)能够产生剂量依赖的保护率,且最终保护率与常规的0,1,6月方案相似,并且在新生儿中可行性更高。
  • 成人暴露后采取加速疫苗接种计划常可保证疫苗接种完成的依从性。
  • HBsAg阳性母亲的孩子应在出生后12小时内接受第一剂疫苗注射。
  • 宿主因素(如吸烟、肥胖、肝硬化、遗传因素、免疫抑制、肾功能衰竭等)可导致疫苗反应的减弱。
  • 如个体在基础疫苗接种计划完成后未产生足量抗-HBs(< 10 mIU/mL),应该接受重复三剂疫苗(0,1,2月)。这将使44%-100%个体达到保护级抗体水平。如个体在接受再次接种后仍未能产生保护级抗体水平,应考虑采用标准剂量的双倍进行重复疫苗接种(0,1,2月,以及6月的加强剂量)。
  • 对于年龄≥ 18岁且不生活在甲型肝炎流行地区的人群,可使用甲肝-乙肝联合疫苗(Twinrix)。

5.5  暴露后预防

对于有近期暴露(静脉或性行为)于血液或体液的个人,如果条件允许,需要进行及时的暴露后预防。

  • 在接种疫苗前需要评估感染源的HBsAg状态和暴露者的anti-HBs 状态。
  • 在HBV高度流行的国家,需检测暴露者的HBsAg水平。
  • 既往无疫苗接种史者需要在暴露后及早接受HBIg和乙肝疫苗(最好在 24 小时内)。与HBIg同时接种时,乙肝疫苗必须注射于另一部位。
  • 再次说明,乙肝疫苗接种需在第 0,1,6 月或者0,1,2月完成。

正在接种过程中的被暴露者(还没有完成整个疫苗接种过程)应该接受适当剂量的HBIg,同时建议其完成整个乙肝疫苗接种方案。

疫苗反应阳性者可维持具有保护级的抗HBs水平一段时间(个体间存在差异)。对乙肝疫苗有反应的个体可以被保护至少 20 年(可能会终生),即使被接种者在近期感染时没有检测到抗-HBs。如果有疫苗反应的人群出现抗-HBs水平的减低,可出现无症状的急性乙型肝炎病毒感染,但这通常是自限性的。已认识到一些疫苗接种者存在隐性乙型肝炎病毒感染,但其临床意义仍不明了[54]。

所以,免疫功能正常的人群,如其对乙肝疫苗反应后抗-HBs 浓度≥ 10 mIU/mL,在HBV暴露后不需要额外进行被动或主动免疫。而且,他们不需要进一步定期监测anti-HBs浓度。然而,如果先前的抗HBs浓度未知(非常规检测)或者< 10 mIU/mL,那么需要使用HBIg和乙肝疫苗。如果被暴露者为无反应者,需要给予加倍剂量的 HBIg(间隔1月)。

对于免疫功能正常的人群,无论是在婴儿期,青少年期或成人期接种疫苗,都不推荐使用加强剂量。同样的,在任何年龄的人群中都不推荐血清检测抗体浓度,除非是个体存在高感染风险如与感染患者存在家庭接触或卫生保健工作者,当anti-HBs 水平< 10 mIU/mL时需要使用加强剂量。对一些有确切且持续存在HBV感染风险的个人(如,当性伴侣是HBsAg阳性或医护人员时),推荐加强剂量是谨慎的做法。

5.6  怀孕和乙肝疫苗接种

孕妇接种乙肝病毒疫苗不会对胎儿有致畸或其他风险。怀孕妇女或哺乳妇女无使用乙肝疫苗或乙肝免疫球蛋白的禁忌。

6.  附录

6.1 缩写



 

对于常用术语的定义,可以参照2012 APASL指南的533页[4].

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